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miR-320a与肺部恶性肿瘤研究进展

来源:
时间:2020-04-12 05:44
作者:admin666
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世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)2018年公布的资料显示肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,仅2018年一年就新增1810万肺癌患者,死亡人数高达960万[1],5年生存率仅为15.8%,其中非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)约占全部肺癌的80%,约50%的NSCLC患者确诊时已发生远处转移,整体预后差,约2/3的患者确诊时手术治疗已基本无效。规范有序的诊断、分期以及根据肺癌类型进行多学科治疗是改善肺癌患者生存率的重要方法。随着科学技术的不断发展,科研工作者对肿瘤基因组及分子生物学的研究更加深入,并对EGFR、MET、HER2、C759S、T790M、RAS、FGFR1、BRAF、PI3CA等基因不断探索,为肿瘤在基因层面的治疗指明新的方向。微小RNA(miRNA)是一种内源性小分子单链RNA,由19~24个核苷酸组成[2]。研究人员发现miR-320a在多种恶性肿瘤中高表达,对肿瘤的浸润、转移、侵袭力都有不同程度的影响,与患者的生存及预后密切相关。MiRNA参与多种经典信号通路,如Wnt/β-连环蛋白信号通路、MAPK及JAK信号通路,调控下游靶基因(UCA1、PI3K/Akt、STAT3),参与肿瘤细胞的增殖、浸润与转移,抑制或促进肿瘤的发生发展[3]。现综述miR-320a与肺部恶性肿瘤的相关性,以期为肺部恶性肿瘤的治疗提供参考与思路。

1MiR-320a结构特点及作用

MiR-320a作为miRNA家族成员之一,其基因定位于位于染色体8q21.3,最新研究表明miR-320a与恶性肿瘤的增殖能力、侵袭、凋亡、转移能力密切相关。真核生物中miR-320a是一类非编码RNA,由19~24个核苷酸构成。miR-320a基因的转录过程如下:①转录启始阶段,在RNA聚合酶Ⅱ的作用下转录为原始的RNA(PRI-microR-NA);②在核糖核酸内切酶ⅢDroshade等蛋白复合体的切割作用下,PRI-microRNA转变为含有一个或多个发夹结构的前体miRNA;③前体miRNA在内原酶ⅢDicer的切割作用下转变为成熟的miRNA。成熟的miRNA与Argonaute结合成为RNA诱导沉默复合体(RNA-induedsilencingcomplex)后全部或部分与靶基因的3′-UTR结合,随后通过下调目标基因或抑制转录后基因的表达,对基因进行负调控[4-5]。MiR-320a主要通过调节甲基化转移酶,改变启动子甲基化水平及诱导基因缺失对肿瘤进行调控。研究人员发现miR-320a参与恶性肿瘤的侵袭、浸润和转移,可作为癌基因或抑癌基因参与肿瘤的发生发展。探讨miR-320a调控的靶基因及其相关信号通路,可从分子机制上为癌症靶向治疗提供参考[6]。

2MiR-320a的抑癌机制

MiR-320a在多种肿瘤中表达下调,并调控Rac1、FOXM1、β-catenin、STAT3等靶基因的表达,发挥其抑癌作用[7]。但也有研究报道miR-320a在少数肿瘤(如肝癌、胃癌、胰腺癌)中表达上调而发挥致癌作用。MiR-320a可通过靶向调控基因导致信号通路(如PI3K和STAT3信号通路)紊乱,进而影响肿瘤的发生发展[8]。信号转导与转录激活因子3(STAT3)是JAK/STAT3信号通路的重要成员,参与多种肿瘤细胞的生长、增殖过程,尤其是非小细胞肺癌。最新研究发现腺癌组织中STAT3的miR-320a表达水平明显高于癌旁组织,并且STAT3水平较高的患者生存时间较短,提示STAT3在肺癌的发生发展过程中起到重要作用,可通过抑制STAT3信号转导降低癌细胞增殖并促进凋亡[9]。吕晴等[10]研究发现STAT3基因的3′非翻译区存在miR-320a的调控位点,miR-320a直接靶向作用于STAT3的3′非翻译区,抑制STAT3的表达及其信号通路,有效抑制癌细胞增殖并促进细胞凋亡。

3MiR-320a与肺癌淋巴结转移的关系

锁骨上淋巴结转移是肺部恶性肿瘤常见的转移途径,淋巴结转移不仅影响患者临床分期,而且影响患者预后及治疗效果[11]。早期评估及确诊淋巴结转移对肺癌治疗具有重要意义。临床上通过CT、彩超发现患者淋巴结异常增大,活动度差、质硬时已是晚期,早期的诊断及治疗已成为研究热点。于洋等[12]研究发现信号转导与转录激活因子3(STAT3)在肺部肿瘤淋巴结转移中发挥重要作用,肺癌伴淋巴结转移患者组织中STAT3水平显著升高,推测STAT3的过度表达可能促进肺癌的淋巴结转移。MiR-320a靶向作用于STAT3活化的羧基端705位的酪氨酸磷酸化位点,进一步促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和淋巴结转移等一系列过程[13]。科研工作者可尝试研发作用于STAT3的靶向药物,使STAT3活化的羧基端705位的酪氨酸磷酸化位点失活,阻止miR-320a作用于该靶点,抑制肿瘤的淋巴结转移,延长患者的生存期[14]。

4MiR-320a与肺癌化疗药物耐药的相关性

肺癌是常见的呼吸系统原发性肿瘤,NSCLC是最常见的肺癌类型,约占全部肺癌的80%[15]。据报道50%以上的非小细胞肺癌患者在根治术前发生了微转移,是术后转移和复发的直接原因。手术切除和化疗是目前治疗非小细胞肺癌的首选方案,可有效预防非小细胞肺癌的复发和转移[16]。铂类药物与重组人血管内皮抑素联合治疗对非小细胞肺癌有较好疗效,但顺铂的耐药性会严重影响化疗效果[17]。赵丽君等[18]研究显示miR-320a靶向作用于β-连环素(β-catenin)mRNA的3′UTR的结合位点,并抑制β-catenin的转录及表达,降低化疗药物的敏感性,可导致非小细胞肺癌对酪氨酸激酶抑制剂(如吉非替尼、阿法替尼、奥希替尼)的耐药性增强。因此miR-320a可能成为预测非小细胞肺癌化疗效果的标志物,对患者选择有效治疗方案具有重要参考价值。

5MiR-320a与肿瘤微环境的相关性

肺癌微环境由局部浸润的肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞及所分泌的活性介质等构成[19]。肺癌细胞的增殖、浸润及转移不仅与肺癌自身特性相关,还与肺癌微环境中各种生物因子和免疫细胞相关。肿瘤微环境中造血细胞和基质细胞是循环系统中miR-320a的主要来源,其数量及表型变化与特定的应激条件相关[20]。中性粒细胞是非小细胞肺癌组织中含量最丰富的浸润免疫细胞,吸烟者肺部中性粒细胞和巨噬细胞数量增加与气道炎症相关。吸烟引起持续炎症,破坏微环境的平衡,还可能改变血浆中miR-320a图谱,从而改变循环系统中miR-320a的表达水平[21]。最新研究表明miR-NA可从中性粒细胞(从肺癌高危人群中分离出来)转移到巨噬细胞,诱导M2型巨噬细胞极化,参与肺癌进展[22]。T调节细胞、M2巨噬细胞及激活的中性粒细胞等免疫细胞可能在肺部微环境中相互作用并促进肿瘤生长。通过抑制T调节细胞、M2型巨噬细胞及激活的中性粒细胞或逆转巨噬细胞表型的转换阻止肿瘤生长,有望成为肿瘤治疗的新方向[23]。

6小结与展望

MiR-320a与肺部肿瘤的发生发展、淋巴结转移、化疗药物的耐药、肿瘤微环境密切相关,有望成为新型肿瘤标志物,也为降低化疗药物耐药性提供了新思路,为肺部肿瘤的诊断、治疗、预后判断开辟新途径。

作者:刘亚群 张秀珑 张志华 王布 孔文杰 董明纲 单位:河北北方学院研究生部 河北北方学院附属第一医院呼吸内科 河北北方学院医学检验学院生物化学教研室