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泌尿系统感染生物标志物研究

来源:
时间:2020-04-12 05:43
作者:admin666
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摘要:泌尿系统感染(UTI)是临床最常见的细菌感染之一,通常症状不典型。准确诊断和早期治疗对于防止继发血流感染及改善患者长期预后至关重要。目前,主要通过临床症状结合实验室检查结果对UTI进行诊断。实验室检测中,中段尿培养是UTI诊断的金标准,但其阳性检出率低且耗时长,无法满足临床需要。因此,寻找新的UTI生物标志物作为中段尿培养方法的补充,具有重要的临床意义。文章就目前几种新的血清和尿液UTI生物标志物进行综述。

关键词:泌尿系统感染;生物标志物;血清;尿液

泌尿系统感染(urinarytractinfection,UTI)是临床最常见的感染之一,发病率及复发率较高。肾脏移植术后感染中有30%以上为UTI[1]。中段尿培养是目前UTI诊断的金标准,但其阳性检出率低且耗时长,不能满足临床诊疗的需求。因此,寻找更加敏感和准确的UTI生物标志物作为中段尿培养方法的补充,具有重要的临床意义。我们就UTI的生物标志物研究进展进行综述。

1降钙素原(procalcitonin,PCT)

UTI的预后与感染部位有关。因此,快速而准确地鉴别上尿路感染及下尿路感染有重要的临床意义。PCT和C反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)是临床上常用的炎症指标,近年来作为判断UTI的生物标志物,临床诊断效果很好。XU等[2]对PCT与CRP在鉴别儿童上尿路感染和下尿路感染中的价值进行研究,结果显示,PCT和CRP均可作为鉴别诊断儿童上尿路感染与下尿路感染的生物标志物,但PCT的敏感性(90.47%)及特异性(88.0%)均优于CRP(敏感性为85.7%,特异性为48%),表明PCT是更适合用于鉴别诊断儿童UTI的生物标志物。LEVINE等[3]研究发现,PCT可以作为排除UTI的生物标志物,他们分析了293例UTI患者血清PCT水平,结果显示,PCT<0.25ng/mL可以排除UTI,这种排除性的生物标志物可以更有效地避免抗菌药物的滥用。

2肝素结合蛋白(heparin-bindingprotein,HBP)

HBP是相对分子质量为37000的低分子蛋白质,储存在人类中性粒细胞分泌体和嗜苯胺蓝颗粒中,当其从活化的嗜中性粒细胞中被释放时,可作为多功能炎症介质引起血管渗漏并趋化和诱导单核细胞[4-5],HBP是各种潜在细菌感染的生物标志物,有研究结果表明,血浆、脑脊液和皮肤中HBP水平的升高与菌血症、细菌性脑膜炎或链球菌感染有关[6]。儿童尿中HBP水平的明显升高可反映UTI程度。KJÖLVMARK等[7]的研究发现,尿相对于尿白细胞,诊断尿路感染更敏感且更具特异性。他们对成年患者进行研究后发现,尿HBP与尿白细胞介素-6、白细胞和亚硝酸盐相比,尿HBP是区分下尿路感染和肾盂肾炎的最佳的生物标志物[8]。

3黄嘌呤氧化酶(xanthineoxidase,XO)

人类的XO主要存在于肝脏。CIRAGIL等[9]的研究结果显示,UTI患者尿XO活性会增强,且仅当尿液中含有>105/mL的细菌时,XO活性才显著增强,尿液中XO活性诊断UTI的敏感性和特异性均为100%。尿XO或可成为新的潜在生物标志物,用于诊断UTI[10]。

4髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)

MPO是一个完善的炎症生物标志物。有研究结果表明,MPO蛋白活性在一系列肾脏疾病中会升高[10]。CIRAGIL等[9]也发现在确诊的UTI患者尿液中,MPO活性明显增强,MPO活性诊断UTI具有高敏感性(87%)和高特异性(100%)。

5髓细胞触发受体1(triggeringreceptorexpressedonmyeloidcell1,TREM1)

血清中的TREM1水平在鉴别诊断儿童下尿路感染和上尿路感染中具有一定的价值。EHSANIPOUR等[11]研究了36例UTI患儿(其中24例为上尿路感染,12例为下尿路感染)及25名健康对照儿童血清中TREM1的表达水平,结果表明:以115pg/mL为截断值,血清TREM1水平诊断UTI的敏感性为83.3%、特异性为60.0%;当截断值提高到133pg/mL时,血清TREM1水平诊断上尿路感染及下尿路感染的敏感性为83.0%,特异性为60.0%[11]。表明血清TREM1水平可以用于预测UTI,并能进一步鉴别诊断儿童上尿路感染和下尿路感染。有学者对尿中TREM1水平诊断UTI的临床价值进行研究,他们采用流式细胞术检测了62例UTI患儿及68名正常对照儿童尿液中的TREM1水平,发现UTI患儿尿中TREM1水平明显高于正常对照儿童[12],提示TREM1在尿液中的含量对于诊断UTI具有重要意义,或可作为未来可以重点开发的UTI生物标志物。

6核酸内切酶I

UTI最常见的病原菌为大肠埃希菌,核酸内切酶I是大肠埃希菌的独特内切酶。有研究人员采用探针快速(3h)检测患者尿液中核酸内切酶I活性,发现其诊断UTI的敏感性及特异性均较高,采用探针快速检测核酸内切酶I活性来鉴定UTI,相较于复杂、耗时的尿培养方法,是一个质的飞越,将会对临床治疗产生深远影响[13]。

7中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophilgelatinase-associatedlipocalin,NGAL)

有研究结果显示,在动物模型及成人、儿童UTI患者中,尿液NGAL表达均增强[14-15]。LUBELL等[16]回顾分析了260例3~24个月的UTI患儿尿液NGAL水平与UTI的相关性,结果表明,尿液NGAL水平诊断UTI的敏感性为97.1%,特异性为95.6%。UTI患者NGAL表达会升高,且NGAL还具有抑制细菌生长的活性,尿液中NGAL表达减少或者缺失可以预测UTI的复发或者再燃[17]。另外,JUNG等[18]研究了442例发热伴UTI或无UTI婴儿(≤3个月)尿液中NGAL和β2-微球蛋白的水平,结果显示UTI患儿尿液中NGAL水平明显高于非UTI患儿,但β2-微球蛋白水平在2个组中无差异,且尿液中NGAL诊断UTI的敏感性、特异性及准确性分别达到90.2%、92.5%及91.1%。可见,尿液中NGAL水平诊断成人及婴幼儿UTI均是重要的生物标志物,具有重要的临床意义。

8YKL-40

YKL-40又被称为软骨糖蛋白40,是哺乳动物几丁质酶样蛋白家族的成员,其缩写来源于前3个N端氨基酸:酪氨酸(Y)、赖氨酸(K)和亮氨酸(L)及其相对分子质量(40000)。YKL-40是一种炎症指标,对于其是否能作为UTI的生物标志物是学者们一直关注的问题。KIM等[19]研究了44例发热伴UTI的0~24个月患儿及55例年龄匹配健康儿童尿液中的YKL-40及肌酐水平,发现UTI患儿尿液中YKL-40/肌酐比值明显高于健康儿童(P<0.01),且以125.23pg/mg为截断值,可用于诊断发热伴UTI。

9肾上腺髓质中段肽(mid-regionalpro-adrenomedullin,MR-proADM)

STALENHOEF等[20]比较了313例UTI伴发热患者血清中MR-proADM、PCT、C反应蛋白水平,发现MR-proADM在预测急诊UTI伴发热患者的准确性最好,可为急诊分诊提供有效的依据,减少患者就医成本及等待时间。MR-proADM或可成为快速诊断UTI的生物标志物。综上所述,虽然新的、潜在的生物标志物可以弥补中段尿培养假阴性和假阳性问题,并可大大缩短检测的时间,但目前只是培养法的补充,除了PCT之外,大部分生物标志物的诊断价值尚处于研究阶段,目前尚无获得相关部门批准的商品化试剂可供临床使用,这也是研究者们努力的方向,希望尽快有可以供临床广泛使用的、有效的UTI生物标志物被研发出来,为临床诊治提供有益的支持。

作者:杨美玲 刘浩 杨林 朱平 单位:三峡大学第一临床医学院肾内科 三峡大学医学院